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保肝药超全总结:吃药伤肝来点保肝药?

  前一段时间,有读者建议小编写一篇关于保肝药的小文章,因为最近较忙,未能及时成稿。今天在病房查房,一位患者的肝转氨酶升高,医生咨询是否需要用一些保肝药?于是趁热打铁,总结成文一篇,分享给大家。

  对于保肝药的使用,各方持不同的态度。就药物导致的肝损伤来说,国外的指南推荐的主要治疗方法是停用致病药物。目前各临床研究几乎没有发现有效的特异性疗法。

  但有两种情况例外:对乙酰氨基酚中毒可使用N-乙酰半胱氨酸治疗,丙戊酸过量可使用左旋肉碱治疗。

  去年中国新闻周刊一篇文章《中国患者一年吃掉百亿保肝药,为何国外根本没这药》引发了圈内人的热议,在跟国内外同行交流的过程,大家也都众说纷纭。

  有的同行认为怀疑药物性肝损伤,只需要减量或停药,然后等恢复;不过也有同行认为有些药物确实有一些作用,不好一刀切。但是确实,国外基本没有保肝药这一说法,我们国内常用的保肝药,在美国食品药品监督管理局网也未查到相关批准的适应证。

  关于药物性肝损伤的药物治疗,小编也查阅了国内外相关指南,发现:国内外指南之间也存在着些许差异。

  2014年美国胃肠病学会发布了全球首个药物性肝损伤临床实践指南《特殊药物引起的肝损伤的诊断和管理》中推荐:

  1. 在伴有可疑药物性肝损伤的个体中,应迅速停用可疑药物,尤其在肝脏生化指标迅速升高或存在肝功能障碍时(强烈推荐,低水平证据)。

  2. 对于伴或不伴急性肝功能衰竭(ALF)的特异质性药物性肝损伤,目前无确定的治疗方法。然而,在伴有早期ALF的成人患者中,可考虑应用N-乙酰半胱氨酸(NAC),原因在于其具有良好的安全性以及对早期昏迷期患者有疗效的证据(有条件推荐,低水平证据)。

  2. 建议使用消胆胺(2周内每6h服用4g)加快药物的清除速度,但目前仍缺乏组织学证据;

  3. N-乙酰半胱氨酸(NAC)可减轻肝损伤程度的疗效观察对除对乙酰氨基酚以外的药物尚无法证实;

  4. 没有进行对照研究证明熊去氧胆酸和类固醇对DILI(药物性肝损伤)患者的有效性;

  根据欧美的相关指南,我们可以看出目前对于药物性肝损伤的药物治疗确实没有很强力度的证据支撑,大多数也都存在争议。对于N-乙酰半胱氨酸虽然有推荐,但是也是基于小样本量的回顾性的队列研究,因此指南也未给出明确推荐。

  中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年发布的《药物性肝损伤的诊治指南》在欧美指南的推荐基础上加上我国特色使用的一些药物,如异甘草酸镁,双环醇及用水飞蓟素等。

  中华医学会结核病学分会发布的《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》对于常见的抗结核导致的肝损伤的药物治疗也进行了推荐,主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸及茴三硫等;

  下面主要参考我国肝病相关指南及专家共识对临床常用的保肝护肝进行总结分享如下:

  因为药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用可疑药物,对于固有型的药物性肝损伤可以通过减少药物剂量看是否有缓解。

  可疑药物建议根据1993年修订的国际共识中的RousselUclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估:8分为极可能,6~8分为很可能,3~5分为可能,1~2分为不太可能,≤0分为可排除。

  代表药物:甘草酸二铵(甘利欣),复方甘草酸苷(美能),异甘草酸镁(天晴甘美)。

  保肝机制:该类药物通过各种机制发挥抗炎作用,有类似激素的作用。引起肝脏损伤的原因虽然复杂多样,但最终的肝脏炎症反应确实产生肝脏损害的共同通道,因此,抗炎作用药物在药物性肝损伤的治疗中具有一定的地位。

  《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》推荐对于药物性肝损伤患者,建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上,可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。不推荐预防用药以减少药物性肝损伤发生。

  复方甘草酸苷:以甘草酸单铵为主的第二代提取物,主要成分甘草酸苷同时具有抗过敏、抗炎症作用。

  甘草酸二铵:中药甘草的第三代提取物,药理活性较强,对多种化学毒物所致的肝脏损伤均有防治作用,能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT的升高。该药短期内效果显著,但是停药后可能会有反跳,与其他保肝降酶药联合治疗效果较好。

  异甘草酸镁:第四代提取物,国家食品药品监督管理局批准增加急性药物性肝损伤为异甘草酸镁的治疗适应证,可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

  注意大量长期使用甘草及甘草酸制剂可引起假性醛固酮症状(可表现为低血钾和水钠潴留)

  代表药物:乙酰半胱氨酸(阿思欣泰)、还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)、硫普罗宁(诺百力)、葡醛内酯(肝泰乐)。

  还原型谷胱甘肽:主要在肝脏合成,广泛分布于各组织器官,可与体内过氧化物和自由基结合,具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用。安全性较好,注射时不得于维生素B12,维生素K3,抗组胺制剂,磺胺类及四环类药物混合使用,最好分瓶单独滴注,若需要续瓶,建议接瓶时使用适宜溶媒冲管。

  乙酰半胱氨酸:乙酰半胱氨酸为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体,属体内氧自由基清除剂。其肝脏保护作用的机制尚不十分清楚,可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外,乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力,扩张微循环发挥肝脏保护作用。

  2015年我国《DILI 诊治指南》对成人药物性肝衰竭和亚急性肝衰竭早期,建议尽早选用乙酰半胱氨酸。

  乙酰半胱氨酸注射液未经稀释不得进行注射,最好用葡萄糖注射液配置,缓慢滴注。

  硫普罗宁:提供巯基,具有解毒、抗组胺和清除自由基和保护肝细胞的作用。硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物,可以发生青霉胺类似的不良反应。禁用于孕妇,哺乳期妇女和儿童。

  葡醛内酯:在体内可与含有羟基或者羧基的毒物结合,形成低毒或无毒结合物,由尿排除体外,保护肝脏和解毒。

  联苯双酯:五味子中间体,降酶速度较快、降酶幅度也较大。但是该药的口服吸收率较低,仅有20%~30%被人体吸收利用。且该药的远期疗效较差,停药后可能会有反跳症状,反跳病例可以在重新服药,服药后ALT仍可以下降,甚至恢复正常。

  双环醇:可清除自由基作用,保护肝细胞膜,保护肝细胞核DNA免受损伤和减少细胞凋亡。服用本品后,个别患者可能会出现的不良反应均为轻度或中度,一般无需停药、或者短暂停药、或对症治疗即可缓解。

  保肝机制:水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物,其中水飞蓟宾葡甲胺吸收速度和生物利用度优于水飞蓟宾。

  该类药物具有稳定肝细胞膜,保护肝细胞的酶系统,清除肝细胞内的活性氧自由基,从而增强肝脏的解毒能力,改善肝功能,促进肝细胞再生。

  《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》推荐对药物性肝损伤,尤其是毒蕈中毒所致肝损伤,应用水飞蓟制剂治疗,可恢复异常的肝功能指标,且服用方便,安全性好。此外,预防性应用水飞蓟制剂,可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率,降低治疗药物的停药率,有助于保障原发病治疗的顺利进行。

  熊去氧胆酸:正常胆汁成分的异构体,可以增加胆汁分泌,抑制肝脏胆固醇合成,减少肝脏脂肪,促进但是溶解和胆汁排出。本品不适用于消化性溃疡和炎症性肠病的患者,禁用于胆道完全梗阻,急性胆囊炎、胆管炎的患者。该药可增加环孢素在小肠的吸收和摄取,同时服用时,需要调整环孢素的剂量。

  腺苷蛋氨酸:腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。本品作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体,参与体内重要的生化反应,对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要的作用。注射剂不可与碱性液体或者含钙液体混合,与多烯磷脂酰胆碱,头孢哌酮存在配伍禁忌。口服片剂为肠溶片,最好整片吞服,不得嚼碎,最好在两餐之间服用。因为本品只有在酸性片剂中才能保持活性,故有些患者服用后感到烧心和上腹痛。

  《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)》中指出腺苷蛋氨酸可用于药物性胆汁淤积。

  茴三硫:分泌性利胆药,能提高肝脏谷胱甘肽水平,增强肝细胞活力,使胆汁分泌增多。禁用于胆道完全梗阻者。

  保肝机制:PPC由大豆中提取磷脂精制而成,其主要活性成分为1,2-二亚酰磷脂胆碱,约占52%。该药作为细胞膜的重要组分,特异性地与肝细胞膜结合,促进肝细胞膜再生,协调磷脂和细胞膜功能,降低脂肪浸润,增强细胞膜的防御能力,起到稳定、保护、修复细胞膜的作用。

  适用范围:《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》中推荐对于中重度DILI患者,肝功能受损持续进展,在及时停用可疑药物的基础上,可选用PPC辅助治疗。

  配伍禁忌:国家药品监督管理局2020年5约7日发布的多烯磷脂酰胆碱的说明书修订要求中要求添加警示语“严禁使用含电解质的注射液稀释”,也就是说临床使用中溶媒应使用葡萄糖溶液配置,而不应使用氯化钠注射液。并在药物相互作用中添加了可能与其存在配伍禁忌的药物,如果注射用还原型谷胱甘肽、维生素K1注射剂,复方氨基酸注射液等,联合用药时应分别滴注,且需要用不含电解质的溶液冲管或者是换管。

  最后,我国《药物性肝损伤的诊治指南》也指出以上各药物的确切疗效仍有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。

  A:目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效,因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。

  Q2:在抗结核治疗等药物性肝损伤发生风险相对高的治疗中,需要预防性应用保肝药吗?

  A:目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少药物性肝损伤的发生,但应在用药期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损伤并给予合理的治疗。

  对于DILI(药物性肝损伤),国内外指南推荐的总体治疗原则大体一致,但国内指南推荐的保肝药种类更多。总的来说,一旦发生DILI,最重要的就是停药或减量,等恢复。依据国内相关指南或者专家共识也可以选用如下表中的保肝药物治疗,但是未来仍需要更多高质量的证据来支持其应用,不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用,也不推荐预防性应用保肝药。

  3. 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志,2015,23(11):810-820.

  4. 中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):343-356.

  5. 曹武奎,陈天艳,陈永平, 等.甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2016,10(1):1-9.

  6. 水飞蓟制剂肝病临床应用专家委员会.水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识[J].中国肝脏病杂志(电子版),2016,8(3):5-9.

  7. 肝内胆汁积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志,2015,(5):402-406.

  8. 中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)[J].实用肝脏病杂志,2016,19(6):771-781.

  9. 多烯磷脂酰胆碱肝病临床应用专家委员会.多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识[J].中国肝脏病杂志(电子版),2017,9(3):1-7.

  10. 国家药监局关于修订多烯磷脂酰胆碱注射液说明书的公告(2020年第60号).

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